本项目组于2009年在国际上首次报道了IL-17能够通过上调类风关滑膜细胞Cyr61表达而介导滑膜细胞的过度增生，但尚有许多问题急待研究。据本项目组目前已有结果提示在上述机制中很可能存在新的炎症反馈通路：类风关病变滑膜受到IL17刺激表达Cyr61，继之过度增生并产生高浓度Cyr61分子并通过促进滑膜细胞分泌大量IL-6而反馈性刺激类风关患者局部Na?ve T细胞向Th17分化，从而产生更多Th17，形成恶性循环，加剧RA组织炎症和损伤。因此，本项目拟通过对于IL-17启动Cyr61过表达、Cyr61促进IL6分泌并介导Th17极化的调控途径，深入探索IL-17/Cyr61/IL-6/Th17分子在RA发病中促进炎症细胞与组织损伤的重要作用，获得具有原创性的研究成果。这对于提高我国在自身免疫病研究领域的学术地位、发展具有自主知识产权的RA新型治疗靶点具有重要科学意义和应用价值。
类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）是我国最为常见的自身免疫病，发病率高达0.35-1%，致残率达15%，是严重影响我国人民健康和生活质量、增加我国医保负担的重要疾病。关节滑膜是RA发病中重要的靶器官：大量炎性细胞浸润于关节滑液和滑膜中，诱发滑膜呈慢性、过度增生，继而导致软骨和骨破坏和关节强直畸形以至功能严重受损而致残。尽管目前RA发病的确切机制仍不十分明了，但是大量的研究表明，导致RA炎症和组织损伤是免疫细胞和FLS共同作用的结果。Cyr61/CCN1是一种富含半胱氨酸的基质蛋白，由381个氨基酸组成，在机体的胚胎发育、损伤修复中担任重要作用。Cyr61的受体为整合素，而且不同细胞表面Cyr61整合素受体不同。生理条件下，Cyr61由上皮细胞、成纤维细胞分泌后以自分泌形式与整合素受体结合后发挥作用。成年后Cyr61表达很低，如表皮损伤时则表达增加并通过促进纤维母细胞增殖而修复损伤。我们采用RA滑膜细胞原代培养、基因沉默等研究方法，于2009年在国际上首次报道了类风关滑膜组织中，IL-17、TNF等炎症因子能够促进RA滑膜组织产生高浓度的Cyr61蛋白，通过滑膜细胞表面的avb5整合素受体介导 RA滑膜细胞过度增生,从而开启了Cyr61过表达与炎症和组织损伤的研究，并受到国际同行的关注。在本项目资助下，我们又继续研究IL-17/Cyr61通路介导的类风关炎症与组织损伤新机制，发现Cyr61通过αvβ5/Akt/ NF-B 信号途径诱导RA滑膜细胞产生IL-6 ，继而介导Th0向Th17分化和增殖，表明在Cyr61的中介下，滑膜组织细胞与Th17细胞组成局部炎症的恶性炎性循环，加重组织损伤。进一步，我们证实Cyr61能够通过活化FLS中AKT，JNK和ERK1/2信号通路，促进转录因子AP-1, C/EBPβ和NF-κB与IL-8启动子部位结合，继而增加IL-8的转录表达并趋化中性粒细胞至RA炎性关节部位的研究的基础上，在2014年，我们又发现Cyr61能够介导滑膜成纤维细胞（FLS）合成pro-IL-1β,继而介导局部炎症和组织损伤，表明Cyr61具有炎症因子样的作用，是类风关的组织损伤和炎症过程中重要的促进因素。在此基础上，我们首次报道了p53-miR22介导了Cyr61的转录后调控：我们发现miRNA22是Cyr61转录后调控的
