基于新一代测序数据的类风湿性关节炎相关基因和通路的群体遗传差异研究

The candidate gene studies and genome-wide association studies (GWAS) of Rheumatoid Arthritis (RA) have identified many risk loci and susceptibility genes. In recent years, we have searched and reviewed all published case-control association studies of RA in the PubMed database, and developed a database of RA-related polymorphisms (DRAP). In the DRAP database, we observed that the same genetic marker has different degree of RA risk in different populations. Some markers associated with RA in multiple populations, while others only in specific populations. We belived that the population genetic structure of genes may affect the susceptibility of RA. In order to analyze the genetic basis of RA susceptibility differences, we will compare the popoulation genetic structure of RA-related genes and pathways between different populatons using the next generation sequencing data from the 1000 Genomes Project (1000genomes). In this process, both bioinformatics and population genetics technology will be used. In the end, we will identify some special genes and pathways that affect population differnces of RA susceptibility. This study will help to explain the genetic mechanism of RA susceptibility population differences, and deepen our understanding of the pathogenesis of RA.

类风湿性关节炎(RA)的候选基因研究与全基因组关联研究(GWAS)鉴别了许多风险位点和易感基因。本课题组前期收集并整理了PubMed数据库中所有已发表的RA病例-对照关联研究文献，构建了目前为止最全面的RA遗传变异数据库DRAP。从中，我们注意到不同的人种之间，遗传标记的风险性及意义都有所不同，一些风险位点在多个群体中都与RA显著相关，而另一些只在特定的群体中与RA相关。我们考虑这可能和不同基因在群体分化过程中形成的染色体遗传背景不同有关。为了分析易感性差异产生的遗传学基础，我们利用千人基因组计划(1000genomes)测定的新一代测序数据，采用生物信息学、群体遗传学分析技术，全面探测RA相关基因区域的群体遗传结构，分析RA相关基因及通路在不同群体间的遗传差异，鉴别影响RA人群易感性的基因和通路。本项目的完成将有助于揭示RA易感性人群差异的遗传机制，对深入理解RA的发病机理做出重要贡献。

类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，是遗传因素和环境因素共同作用的结果。已有研究表明，类风湿性关节炎存在人群差异性，但遗传基础尚不明确。本研究中我们利用千人基因组计划(1000genomes)测定的新一代测序数据，结合HapMap数据，采用生物信息学、群体遗传学分析技术，全面探测RA相关基因区域的群体遗传结构，分析RA相关基因及通路在不同群体间的遗传差异性。.1、 完成任务情况 .（1） 完成类风湿性关节炎遗传多态数据库的开发及发表工作。.（2）全面评估了125个类风湿性关节炎相关SNP位点的人群异质性，发现了一些存在人群差异的SNP位点。.（3）比较了类风湿性关节炎风险位点附近的染色体结构在人群间的差异性与相似性，鉴别了一些中国人群中潜在的SNP位点。.（4）开展了类风湿性关节炎相关通路的挖掘工作，识别了一些RA相关通路。.（5）完成了人类基因及通路群体遗传差异数据库HGPGD的开发及发表工作。.（6）开发了基于蒙特卡洛的随机模拟算法，并将模拟算法用于人群差异的仿真研究当中。.（7）本项目研究期间共开发数据库2个，满足原计划SCI收录论文1-3篇的任务，均已按规定标注基金资助。主要结果发表在生命科学杂志：《Database》、《Genes and Immunity》、《Plos ONE》等。.2、科学意义.本项目的完成将有助于揭示RA易感性人群差异的遗传机制，对深入理解RA的发病机理做出重要贡献。另外，随着基因检测行业的发展，由于人群差异的存在，我们的研究提示不能轻易将其他人群中的风险SNP认为是中国人群的风险SNP，在基因检测时要充分的进行人群遗传差异性评估。