ITK基因高频体细胞突变在外周T细胞淋巴瘤发病机制中的作用及相关治疗策略研究

Peripheral T-cell lymphomas (PTCLs) are aggressive malignancies of mature T lymphocytes and have 5-year overall survival rates of only 35% with conventional chemotherapy. Improvement in outcomes has been stymied by poor understanding of the genetics and molecular pathogenesis of PTCL, with a resulting paucity of molecular targets for therapy. The pathogenesis and related treatment strategy of T-cell lymphoma were investigated using clinical biopsy samples and lymphoma models. Early study results suggest that: 1) The Chinese PTCL patients carried.exclusive ITK somatic mutations. 2) The activating TCR signal pathway was observed in these patients. 3) The related TCR signal inhibitor PLS-6-63 has demonstrated strong anti-tumor effects. Thus, targeting of TCR-related events may hold promise for the treatment of T-cell lymphomas.

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是起源于成熟T细胞的恶性肿瘤，具有明显的地域和种族差异性，临床上针对PTCL尚无标准治疗方案，目前治疗原则主要是借鉴B细胞淋巴瘤以蒽环类为基础的联合化疗方案，但临床总体治愈率低，预后差。因此，深入探讨发病机制、寻找新的靶点、开发新的靶向治疗药物，已成为改善PTCL治疗现状的首要任务。课题组利用科室丰富的临床样本资源及体内外实验模型，开展PTCL发病机制及干预措施的相关研究。前期研究结果提示：1）中国PTCL患者TCR信号通路中的ITK基因存在高频体细胞突变。2）携带上述突变的患者，肿瘤组织内TCR信号传导通路持续活化。3）Itk小分子抑制剂PLS-6-63已在PTCL体内外模型中展现了良好的抗肿瘤效果。本课题开展有望为Itk作为PTCL临床治疗的新靶点提供坚实理论依据，并为相关患者的靶向药物选择提供新方向。

目前临床上针对外周T细胞淋巴瘤（PTCL）尚无标准治疗策略，治疗原则主要是借鉴B细胞淋巴瘤以蒽环类为基础的联合化疗方案，临床总体疗效、预后差，5年生存率仅在30%左右，精准治疗的研究进展远落后于B细胞淋巴瘤。课题组将利用科室丰富的临床样本资源及体内外实验模型，开展PTCL发病机制及干预措施的相关研究，并系统性证实肿瘤T细胞中TCR信号传导通路、JAK-STAT信号传导通路，未来有望成为PTCL临床治疗的新靶点。.首先，在TCR信号传导通路研究方面，课题组利用全外显子测序和靶向测序证实PTCL肿瘤组织内大量体细胞突变累及上述信号传导通路，相关通路的关键酪氨酸激酶ZAP70、Itk和PLCg1在肿瘤组织内呈现明显活化状态。并且磷酸化Itk活化状态与AITL患者近期疗效及远期预后密切相关。上述研究结果证实肿瘤细胞内异常活化TCR信号传导通路可能是诱发T细胞淋巴瘤发生发展的重要分子机制。进一步课题组利用Itk shRNA以及高选择Itk小分子抑制剂对于肿瘤细胞内异常活化TCR信号传导通路进行干预，可在多种T细胞淋巴瘤体内外实验模型中抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和粘附等表型功能。上述结果提示TCR信号传导通路关键酪氨酸激酶Itk有望成为PTCL临床治疗的新靶点。.另一方面，在JAK-STAT信号传导通路研究方面，课题组利用免疫组化技术证实PTCL肿瘤细胞内磷酸化JAK1和磷酸化STAT3呈现异常活化状态，肿瘤组织中磷酸化JAK1的高表达与患者远期预后不良密切相关。高选择性JAK1抑制剂可通过调控肿瘤细胞内JAK-STAT信号通路高效抑制肿瘤细胞的增殖活性。更重要的是，JAK1抑制剂在PTCL荷瘤小鼠模型体内同样展现出良好的抗肿瘤效果。.项目组强调以临床为导向的临床转化研究，并探索PTCL精准治疗的新靶点，并努力在开展过程中实现源起临床样本、回归临床治疗的研究目标，相关研究成果为PTCL临床精准治疗研究方向提供理论依据，有望更好地提高T细胞淋巴瘤患者的临床疗效。