Notch信号通路在MSCs对COPD上皮细胞修复中的调控作用

Notch signaling pathway plays a vital role in development and differentiation in lung epithelial cells. It's also involved in mesenchymal stem cells(MSCs) function. we previously demonstrated that Notch signaling modulated MSCs self-regeneration and differentiation. In COPD rat models, Notch signaling down-regulated in airway epithelial cells and aveolar epithelial cells type Ⅱ. In this study, we attempt to determine Notch1 signaling regulating and preserving MSCs function of self-regeneration and differentiation. In vitro experiments, MSCs overexpressed with Notch1 cocultured with airway epithelial cells or aveolar epithelial cells will be performed and determine whether MSCs can recovery epithelial cells. In vivo experiments, we emphasize on whether Notch1-overexpressed MSCs infusion can repair the lung tissue and alleviate the inflammatory reaction. Taken together, we expect our achievements will throw light on the therapy of COPD.

Notch 信号通路在上皮细胞生理、病理过程中发挥重要作用，且对骨髓间充质 干细胞（MSCs）有关键性调控作用。在前期研究中我们发现 Notch 信号通路与 MSCs 的自我更新和分化潜能密切相关，也发现 COPD 大鼠气道上皮细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞 Notch 信号通路下调。本课题将进一步研究 Notch1 调控 MSCs 自我更新和分化潜能的机制；Notch1 诱导性 MSCs 与 COPD 大鼠受损气道上皮细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞体外共培养，研究其对受损上皮细胞的修复机制；肺内输入 Notch1 诱导性 MSCs，研究其对受损气道上皮细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞的修复机制及全身慢性炎症的影响。为诱导性 MSCs 治疗 COPD 提供理论和实验基础。

既往研究表明MSC可显著改善烟熏大鼠气道炎症，但对肺气肿修复能力有限。Notch1 信号通路不仅在肺上皮细胞的发生、分化和成熟中起了重要作用，对干细胞的分化及功能维持也起着重要作用，在本研究中我们进行以下探索：①Notch1 调控 MSC 增殖、迁移及抗凋亡能力机制；② Notch1信号对 MSC 在烟熏刺激条件下向内皮细胞分化的调控作用及机制；③与Notch1信号调控MSC对烟熏大鼠肺气肿的修复作用及机制。我们通过慢病毒转染构建Notch1过表达MSC（MSC-N1ICD）发现① Notch1通过激活PI3K/Akt信号通路增强MSC在香烟烟熏刺激条件下的增殖、迁移及抗凋亡能力，改善MSC对CSE细胞毒性的抵抗；② Notch1信号通过上调Jagged1蛋白的表达，依赖转录调控因子RBP-Jκ促进MSC向内皮细胞分化，增加MSC气道注射后烟熏大鼠肺组织中微血管密度；③Notch1信号通过促进MSC肺内潴留、上调MSC介导的抑制肺组织细胞凋亡进一步改善MSC对烟熏大鼠肺气肿的修复作用。因此Notch1信号通过改善MSC在烟熏条件下增殖、迁移及抗凋亡性能，提高细胞修复能力；Notch1通过上调MSC细胞中Jagged1蛋白表达以旁分泌的方式促进MSC向内皮细胞分化，增加烟熏大鼠肺组织中微血管密度；并上调MSC介导的抑制肺组织细胞凋亡、促进MSC肺内潴留，进一步改善MSC对烟熏大鼠肺气肿的修复作用。为 MSCs更好地发挥抗炎及免疫调节以外的修复作用，从根本上治疗 COPD 提供理论和实验基础。