转录抑制因子FOXN3在乳腺癌发生发展中的功能及分子机制研究

Forkhead box (Fox) proteins are a family of evolutionarily conserved transcriptional regulators defined by a common DNA-binding domain (DBD) termed the forkhead box or winged helix domain. Fox protein family members are important for a wide spectrum of biological processes, including metabolism, development, differentiation, proliferation, apoptosis, migration, invasion and longevity. FOXN3 is a human forkhead transcription factor，which is deregulated in many types of cancers. In this study, we will thoroughly investigate the genome-wide target genes and the underlying molecular mechanisms of FOXN3-mediated transcriptional regulation, and how FOXN3 play a role in breast cancer initiation and progression.

叉头蛋白转录因子家族（Forkhead-box, FOX家族）共同含有可结合DNA的forkhead结构域，在多种细胞生理活动如代谢、发育、分化、增殖、凋亡、迁移等过程中发挥重要作用。FOXN3是FOX家族成员，具有转录抑制作用。FOXN3在多种肿瘤中表达异常，然而其发挥转录调控功能的分子机制及其如何影响肿瘤的发生发展及转移等生物学行为至今不明。本课题拟在前期工作的基础上，通过遗传学、细胞生物学及分子生物学等手段对FOXN3作为转录因子在全基因组范围内调控的细胞内靶基因进行深入探讨，并解析染色质重塑因子在FOXN3介导的基因转录调控中所发挥的功能。进而以乳腺癌等为模型，初步阐明FOXN3在肿瘤发生发展中的功能及其分子机制。

叉头蛋白转录因子家族（Forkhead-box, FOX家族）共同含有可结合DNA的forkhead结构域，在多种细胞生理活动如代谢、发育、分化、增殖、凋亡、迁移等过程中发挥重要作用。FOXN3是FOX家族成员，具有转录抑制作用，在多种肿瘤中表达异常，然而其发挥转录调控功能的分子机制及其如何影响肿瘤的发生发展及转移等生物学行为至今不明。在本项目的支持下，我们证明FOXN3能够招募转录抑制复合体Sin3A对基因转录起到抑制作用。蛋白质谱及免疫沉淀等实验证实FOXN3与Sin3 complex在雌激素受体表达阳性的乳腺癌MCF-7细胞中存在相互作用，而这种相互作用是被雌激素诱导表达的长非编码RNA分子NEAT1所介导的。FOXN3-NEAT1-Sin3A复合体可转录抑制包括GATA3在内的一系列下游靶基因，进而抑制雌激素受体表达阳性的乳腺癌转移。这项工作的开展，为FOXN3和NEAT1高表达在ER阳性乳腺癌病人分子分型和预后鉴别、以及二者做为潜在的药物靶点奠定了分子基础，具有重要的意义。