携带BRCA1胚系突变的家族性乳腺癌患者另一等位基因失活的机制研究

BRCA1是与家族性乳腺癌关系最密切的易感基因。BRCA1胚系突变一般只造成一条等位基因功能丧失，当另一条等位基因发生丢失或失活时，才会造成基因功能的完全丧失，最终导致肿瘤的发生。但目前另一基因失活的机制还不清楚，推测可能与杂合性缺失、启动子甲基化有关。目前对BRCA1发生杂合性缺失以及甲基化的研究多集中在散发性乳腺癌人群中，在中国的家族性乳腺癌中研究较少。更没有在携带BRCA1胚系突变的家族性乳腺癌患者中探讨杂合性缺失和甲基化。本课题运用测序的方法筛选出携带BRCA1基因突变的家族性乳腺癌患者和未携带突变的家族性乳腺癌患者，以及未携带突变的散发性乳腺癌患者三组人群，通过检测另一等位基因杂合缺失及启动子甲基化情况，探讨BRCA1另一等位基因失活的机制，从而有助于从分子水平深入对中国家族性乳腺癌发病机制的理解。

BRCA1是与乳腺癌发生关系最为密切的易感基因。BRCA1胚系突变一般只造成一条等位基因功能丧失，当另一条等位基因也失活才会造成该基因功能完全丧失，最终导致肿瘤的发生。BRCA1基因启动子区甲基化可能是造成BRCA1基因功能失活的方式之一。本课题中，我们分析了1163例中位随访时间9年的乳腺癌患者中BRCA1基因甲基化情况，其中三阴性乳腺癌占19%（206/1099），非三阴性乳腺癌占81%（893/1099）。发现三阴性乳腺癌患者中BRCA1甲基化率高于非三阴患者。在675例接受化疗非三阴乳腺癌患者中，BRCA1基因甲基化者10年无病生存率（disease-free survival, DFS）和疾病特异生存率（disease-specific survival, DSS）均显著低于非甲基化者（DFS: 63% vs 72%, P=0.003; DSS: 76% vs 81%, P=0.026）。而与之相反的是，在167例接受化疗的三阴性乳腺癌患者中，BRCA1基因甲基化者10年DFS和DSS却显著高于非甲基化者（DFS: 78% vs 55%, P=0.009; DSS: 85% vs 69%, P=0.024）。而且，多因素预后分析显示，BRCA1甲基化是三阴性乳腺癌化疗组患者预后良好的独立预测因素（DFS: HR=0.45; 95% CI=0.24-0.84; P=0.019; DSS: HR=0.43; 95% CI=0.19-0.95; P=0.044）。研究结果提示三阴乳腺癌中，BRCA1通过甲基化方式，使BRCA1表达水平降低，类似于BRCA1胚系突变，可能是BRCA1基因功能失活的另一种方式。该研究2013年发表在Annals of Oncology （2013,24:1498-1505）。