滤泡辅助性T细胞和滤泡调节性T细胞在炎症性肠病中的作用研究

Inflammatory bowel disease (IBD) is a disease which has autoimmune characteristics because of immune response imbalance, the incidence of IBD is rising. However, its etiology and pathogenesis are not clear ,and easy to recur after therapy. In recent years, it is gradually realized that follicular helper T cells (Tfh) and follicular regulatory T cells (Tfr) are closely related to some autoimmune diseases including rheumatoid arthritis, type I diabetes and systemic lupus erythematosus. The imbalance of Tfh/Tfr might be a new hypothesis which leads to autoimmune diseases. In order to determine the correlation between Tfh/Tfr and IBD, the proportion of Tfh and Tfr will be detected by flow cytometry in peripheral blood of patients with IBD and healthy people, the expression of of IL-21 and Bcl-6 cytokines will be assessed by RT-PCR in IBD patients， immunofluorescence technique will analyse the distribution of Tfh and Tfr in pathological tissue of IBD samples. In order to observe the intervention effect, RNA interference technique will intervene Tfh and Tfr in animal models of IBD. Therefore, this research results will be helpful to understanding regulation mechanism of Tfh/Tfr immune response to IBD, and to provide a theoretical basis for the exploration of new ways of treatment for IBD.

炎症性肠病（IBD）是一种免疫反应失衡导致的具有自身免疫特征的疾病，发病率呈上升趋势，然而，其病因和发病机制不甚清楚，且治疗后易复发。近年来，人们逐步认识到滤泡辅助性T细胞（Tfh）和滤泡调节性T细胞（Tfr）细胞水平的异常与类风湿关节炎、I型糖尿病和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病密切相关，并提出Tfh/Tfr 失衡可能是导致自身免疫性疾病的关键环节的假设。本研究拟利用流式细胞术检测IBD患者外周血Tfh和Tfr细胞的比例，并利用RT-PCR检测IL-21和Bcl-6等细胞因子的表达，同时利用免疫荧光的方法分析IBD病理组织中Tfh和Tfr的分布特点,以确定Tfh/Tfr 细胞与IBD相关性；在IBD动物模型中利用RNA干扰技术干预Tfh和Tfr的细胞水平，观察干预的效果。因此，相关的研究结果将加深对Tfh/Tfr调控IBD免疫反应的分子机制理解，同时为探索IBD治疗的新途径提供理论依据。

炎症性肠病（IBD）是一种自身免疫失衡导致的具有免疫特征的疾病，发病率呈上升趋势，然而，其病因和发病机制不甚清楚，且治疗后易复发。近年来人们逐步发现滤泡辅助性T细胞(Tfh)和滤泡调节性T细胞(Tfr)细胞水平的异常与类风湿性关节炎、I型糖尿病和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病密切相关，并提出Tfh/Tfr的失衡可能是导致自身免疫性疾病的关键环节的假设。本研究利用流式细胞术检测IBD患者外周血 Tfh和Tfr细胞的比例，并利用RT-PCR检测IL-21和Bcl-6等细胞因子的表达，同时利用免疫荧光法分析IBD病理组织中Tfh和Tfr的分布特点。本研究结果揭示了IBD患者体内存在Tfh和Tfr此二类辅助T细胞异常的调控及分化。同时指出Bcl-6/IL-21可以调节炎症性肠病患者肠道淋巴生发中心中Tfh/Tfr的变化及促进炎症肠病的发生和发展。研究指出Bcl-6/IL-21可能是治疗炎症性肠病的潜在靶向因子。为了进一步证明是否可以通过某种途径减少Tfh细胞的增值，或直接阻断Tfh的相关表型以抑制Tfh细胞的分泌，从而缓解炎症性肠病的炎症反应的进展，我们在IBD动物模型中利用RNA干扰技术干预Tfh和Tfr的细胞水平，通过阻断及抑制UC小鼠模型中Tfh相关细胞因子BCL6、ICOS的表达、分化，可有效抑制Tfh的产生和维持，纠正UC小鼠中失衡的Tfh/Tfr细胞比例，证实了通过影响Tfh和Tfr这两种细胞相关因子的免疫调节来改变Tfh/Tfr的细胞水平是UC发生发展中的关键机制之一。因此，本项目的研究成果进一步阐明了Tfh/Tfr调控IBD免疫反应的分子机制，同时为探索IBD治疗的新途径提供理论依据。